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METFORMINA COMO PROTECTOR DE CANCER EN EL DIABETICO
Desde hace unos años a la fecha, mucho se ha hablado sobre las posibilidades que tienen las personas con diabetes que emplean insulina de desarrollar algún tipo de cáncer, con mayor frecuencia que la población diabética que no la reciben diariamente. Ello por supuesto provoco una alerta mundial, lo que motivo una serie de estudios y metanálisis sobre el tema con el fin de llegar a establecer alguna explicación científica sobre algo que pudiera relacionarse con el uso de insulina a largo plazo e incidencia de neoplasias malignas. De esta manera, se ha venido documentando una posible relación entre una mayor incidencia de cáncer entre diabéticos que empleen insulina, sin embargo, una menor incidencia de cáncer entre los que aplicándose insulina también toman metformina. Después de ajustar sexo, edad, índice de masa corporal, hemoglobina glucosilada A1C, hábitos de fumar, o consumir otras drogas, se ha venido encontrando un riesgo significativamente reducido de cáncer asociado al uso de metformina. Sobre todo en personas diabéticas que han tomado metformina por mas de 10 años la incidencia de cáncer tiende a ser la más baja. Ello motivo como era lógica la realización de estudios seleccionándoos al azar para determinar si la metformina es protector en poblaciones con riesgo elevado para desarrollar cáncer. Actualmente se esta inundando la literatura con estudios cuyos resultados muestran repetidamente, cierto papel protector contra el cáncer. Esto no solo en animales de experimentación, sino que también en seres humanos, de que la metformina no sólo ejerce un efecto protector importante contra el desarrollo de una amplia gama de cánceres, sino que también mejora el pronóstico entre los que ya tienen cáncer. Por ello ahora se están estudiando los posibles mecanismos bioquímico moleculares por las cuales la metformina pudiera producir este efecto protector contra distintos canceres y la relación entre el uso de insulina entre diabéticos y los mecanismos mediante los cuales se pudiera provocar cáncer.
Dado las características antidiabéticas de la metformina relacionadas con su capacidad de activar la enzima cinasa AMPK, sugiriendo que esta activación puede suprimir la formación tumoral e inhibir la mitosis y el crecimiento celular. Recientemente ha tomado auge debido a que ciertos tipos de insulina se relacionan mayormente con la sobreestimulacion de estos factores de crecimiento celular y la aparición de diversos tipos de cáncer. Informes científicos hablan de menor incidencia de varios tipos de cáncer en pacientes tratados con metformina. Además los usuarios de metformina que desarrollaron cáncer tienen mayor sobrevida. Cierta asociación protectora similar fue documentada en cáncer de pulmón, colon y de mama. A nivel molecular sabemos que los receptores de insulina desempeñan un papel importante en las rutas metabólicas del cáncer, dado la resistencia a la insulina que caracteriza a la diabetes, el organismo crea nuevos receptores para aumentar el metabolismo celular, afectando a las células estimulando crecimientos tumorales. Hay receptores de insulina que algunos tratamientos dirigidos contra el cáncer son bloqueados, pero también viceversa, mediante fármacos antidiabéticos se bloquean mecanismos antitumorales.
Dado estos resultados se requiere la realización de estudios con un mayor numero de pacientes que permitan documentar mejor estas observaciones relacionadas con que la metformina, no sólo ejerce un efecto protector importante contra el desarrollo de una amplia gama de tipos de cáncer en diabéticos que emplean insulina, sino que también mejora el pronóstico en los que ya tienen estos tipos de cáncer. Pero, ¿Qué sabemos sobre la conexión entre insulinoterapia y riesgo de cáncer? Sabemos desde hace años que la insulina puede estimular la proliferación y desarrollo de células malignas in Vitro, al parecer por su capacidad de ligarse al receptor a IGF-1 que activan mecanismos de señalización celular, dado que es la principal hormona anabólica o estimulante de crecimiento.
Una terapia sensibilizadora de los receptores de insulina, como la metformina reduce el riesgo de cáncer en pacientes diabéticos, por mecanismos aun incompletamente comprendidos, al parecer por reducción de la hiperinsulinemia), en tanto que las terapias que estimulan al páncreas para que produzca inulina como sulfonilureas o la misma insulinoterapia parecen incrementar este riesgo, vía señalización acoplada a IGF-1 R. Al momento, no hay evidencia metodológicamente confiable y suficiente para incriminar a alguna insulina en especial asociada con un aumento del riesgo de cáncer: los estudios publicados sobre glargina, fueron retrospectivos, sin posibilidad de eliminar sesgos, y de breve seguimiento y en el caso de cierto efecto protector de cáncer en pacientes que reciben insulina determir, dado su escasa estimulación sobre el sistema IGF-1, también requiere de estudios a mas largo plazo o prueba del tiempo.
Por otra parte, la tasa de cáncer asociada a glibenclamida, tolbutamida, clropropamida e insulina es más baja cuando éstas se combinan con metformina. En un estudio en un modelo en rata, se ha observado que la metformina impide la metaplasia ductal pancreática (un precursor de carcinoma) inducida por sitagliptina. En cualquier caso, estos datos sugieren que el agregar metformina con otros antidiabéticos o insulina es un factor de confusión metabólica en la estimación del riesgo de cáncer asociado y la insulina en exceso que se queda pegada a los receptores como chicharra, llegando al grado de sobreestimular tanto, que activa señalizaciones celulares de alto riesgo como los la vía de la IGF-1 que estimula la producción de tumores malignos.
Como podemos observar en estos estrictos estudios de seguimiento prácticamente todos los medicamentos para la diabetes incluyendo la insulina y medicamentos que apenas están siendo introducidos en el tratamiento de la diabetes como son las aminogliptinas, no están exentas y se ha observado que son capaces de incrementar las posibilidades de desarrollar neoplasias sobre todo en estudios in Vitro, lo que nos sugiere que se requieren estudios mayores y de mas largo plazo para poder establecer criterios respecto. Recientemente se realizo un metanálisis de 48 estudios observándose mayor riesgo de mortalidad por cáncer entre pacientes con cáncer con una diabetes diagnosticada previamente (41% mayor riesgo que las personas con niveles normales de azúcar en sangre). Este riesgo era más significativo en el caso de los tumores de endometrio, mama y colon; pero no se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en el caso de los de próstata, estómago, hígado, pulmón o páncreas.
Si bien el fundamento de la teoría de diabetes y cáncer estaría relacionado en que el exceso de insulina, inducida por fármacos, estimula el crecimiento de células malignas en determinados órganos, ello se debe de tomar en cuenta en poblaciones con historia familiar de cáncer, antes de seleccionar que fármaco emplear, sin embargo cabe recordar que estados hiperinsulinemicos y la diabetes están aumentando en todo el mundo y aunque aún no se puede probar una relación directa entre ambas patologías, tanto la diabetes como las neoplasias de páncreas e hígado tienen un factor cancerigeno en común que no debemos de ignorar, como es la obesidad.
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